宫颈病变与HPV病毒感染（ACOG指南-宫颈癌的筛查） (转载)

宫颈病变与HPV病毒 感染

宫颈癌前病变史  

人类乳头瘤病毒(HPV)分为两类 1)致瘤的和2)非致瘤的。 

感染 致瘤的(或高危)HPV是宫颈上皮鳞状瘤变的必要而非充分的条件。因此,只有一小部分女性 感染 HPV后将发展至严重的宫颈病变和宫颈癌。目前认为，宫颈HPV 感染 可为一过性或者持续性 感染 导致的结果。大多数HPV 感染 是短暂的,对宫颈病变进展无威胁。只有一小部分 感染 是持续的, 但不论哪个年龄段持续 感染 HPV病毒1年和2年都强烈预示进展为CIN3或宫颈癌的风险。 淄博市中医医院妇产科姚芳

目前还不完全清楚哪些因素导致HPV病毒持续 感染 。 HPV基因型别似乎是宫颈持续HPV 感染 和病变进展的最重要的决定因素。 HPV -16具有最强致癌潜力，全球所有宫颈癌病例中，大约55-60%的患者与其有关；HPV-18是仅次之，10 - 15%的的患者与其有关。剩余的宫颈癌则与其他大概10种HPV基型别与关。已知的协同因素还包括吸烟、免疫抑制和HIV 感染 。

人类乳头状瘤病毒 感染 常常见于青少年和20多岁的女性，随着年龄增长， 感染 率下降。大多数年轻女性,尤其是那些小于21岁的女性,能够通过有效的免疫应答在平均8个月内清除HPV 感染 ，或85-90%的女性在8-24个月内将病毒负荷量降低至检测阴性 。在这一人群中，大多数宫颈病变会随着 感染 的清除而自然消退。

与一般看法相反, 30-65岁的女性， 感染 HPV后清除的过程与年龄无关。年龄在30及略长的女性，新 感染 HPV后持续性 感染 的很少， 但超过30岁的女性更可能表现为持续 感染 ，这与高级别鳞状上皮内瘤病(HSILs)发病率随着年龄增长而增加相符。 考虑到低级别的病变或CIN 1,是急性HPV 感染 的一种表现,恢复至正常的几率大,因此期待治疗是可行的。而目前期待治疗对CIN 2是有争议的，问题在于难以准确诊断和理想治疗手段的不确定性。不同人诊断 CIN2时存在很大的差异，而且CIN 2的预后不像是一个特定的中间病变，更像是低级别和不容易通过组织学鉴别的高级别病变的混合。考虑到CIN 2分类的局限性，ASCCP和美国病理学学院采取了修订的双层组织学分级(低级的鳞状上皮上皮内病变(LSILs]和HSILs)来消除了CIN 2作为一个单独的类别的影响。在未经治疗的CIN 3患者的队列研究中,发现30年后浸润癌的累计发病率是30.1%,表明CIN 3有极大的风险发展为癌。 

宫颈细胞学筛查结果报告  

在美国广泛接受的是宫颈细胞学TBS报告(见下框1)。它自1988年以来已经进行了两次修订。 

人乳头瘤癌检测  

美国食品药品管理局(FDA)已批准几个用于检测宫颈的HPV DNA方法。他们估计宫颈脱落细胞中可查出15-18种的致癌性(“高风险”)HPV基因亚型。大多检测到的13-14种亚型也是最常见的高危基因型别。这些测试试剂应该按照FDA批准通过的的标注来应用，同时被认证、能满足临床要求的特定标准，未经批准不应使用。 乳头状瘤病毒检测的适应症包括下列的情况:

1、确定一个ASC-US细胞学结果的女性是否需要阴道镜检查(“映像检查”)

2、对30-65岁和更年长的女性进行宫颈癌筛查时辅助细胞学的检查(“联合检查”)

3、测试仅用于检测高危HPV的存在。

测试低危HPV基因型别是无意义的,也不应该去测试。 本文所引用的乳头状瘤病毒检测均是针对高危型HPV的。主要社会指南包括实验室外的使用,比如治疗后观察随访，实验室外的使用应限制在主要社会指南提到的适应症内。 

人类乳头瘤病毒基因型  

目前有两种FDA批准的HPV的DNA基因测试方法可购买经商业获得。一个针对HPV16、另一个针对HPV16或HPV18或两者都检测。指南建议基因型测试的指征是联合测试中巴氏涂片为阴性但高危HPV检测结果为阳性的30-65岁女性。 

人类乳头瘤病毒疫苗接种  

最近引入的针对HPV 16和HPV 18这两个最常见的致癌HPV基因型别的疫苗,使得宫颈癌初级预防前进了一大步。然而, 这种疫苗的交叉防护能力有限，只能防御大约30%的非HPV16 和HPV18导致的宫颈癌 。疾病预防控制中心的免疫实践咨询委员会(ACIP)和ACOG推荐疫苗适合应用于9-26岁年龄段的女性。ACIP主张在女孩可能会接触到人乳头状瘤病毒之前接种疫苗。然而,许多妇女往往在年长后或接触病毒后才接种疫苗。据预测,只有在疫苗广泛应用20年后才会看到宫颈癌发病的显著降低。 目前宫颈癌筛查仍然是保护妇女免受宫颈癌的最好的方法,筛查时不考虑HPV疫苗是否接种 ⁽⁷⁾ 。这些指南适用在一般人群中宫颈癌的筛查。 

可仅用HPV来筛查宫颈癌吗?  

HPV 检测不应单独用于宫颈癌筛查。 一些研究提供了原始数据,但随访的数据尚未足够。这些研究的第一轮数据表明,单独行HPV检查有一些好处,尤其是与单独的细胞学筛查相比能提高检出CIN 3的敏感性。不足之处是不清楚如何进一步评估许多患者阳性的HPV结果。随着这一重要问题的解决, 初始的HPV筛查可能在将来变得重要,尤其是因为最近的一个系统回顾和一个大样本人群观察研究都表明，与仅HPV检测相比，联合测试可能只有微弱优势。 

细胞学检查结果阴性但HPV阳性该如何处理?  

联合筛查中一个值得注意的问题是如何处理细胞学阴性但HPV阳性的妇女。在最近的一项研究中,这个结果在年龄超过30岁女性中发生率为3.7%。这一组发生显著病理改变的风险是较小的。总结11项随访了1-16前瞻性研究，发现12月内CIN 3的风险为0.8 -4.1%。这种发生癌前病变的低风险的使得阴道镜对于这类人群意义不大。

年龄在30岁以上，细胞学检查结果阴性但HPV阳性的女性应该用下列两种方式中一种进行处理: 

1．12个月后复查。如果复查的宫颈细胞学检查结果为LSIL或更高或HPV仍然是阳性,应该行阴道镜。否则,病人转回常规筛查。

2. 立即进行HPV基因型特异性检测，检查HPV-16,或HPV-16/18。HPV-16或HPV-16/18检测结果为阳性的女性应该立刻行阴道镜检。HPV-16或HPV-16/18结果为阴性者则12个月后复查, 其结果按图2进行处理。

没有研究针对细胞学阴性和HPV阳性检查结果的不同处理方式进行比较。应用联合筛查复查的合理性来自于队列研究，其结果表明大多数的短暂 感染 会在12个月内清除。有队列研究报道,60%的HPV阳性、液基细胞学阴性的女性会在6个月内消除 感染 。一个单独的队列研究报道,67%患者的HPV 感染 在1年内清除。 感染 持续1年的将有21%在30个月内发展为CIN 2或更高的病变。在1年时重复联合检测可使一过性 感染 和没有致癌风险的大多数女性有足够时间清除HPV 感染 ，并且发现有较高癌前病变风险的一小部分人去做行阴道镜。

    FDA 批准的高危HPV检测没有指定13或14种基因型可能出现哪一个。FDA已经批准且具体指出测试的基因型是HPV16或HPV-16/18。他们可能被用来确定一个有HPV阳性结果的妇女是否有16或18阳性。如果检测到HPV-16或HPV-18，那么在近几年之内患CIN 3的风险接近10%,这个风险高到足以有理由行阴道镜检 。 这些测试可被用来作为HPV阳性但细胞学阴性者的替代方法,如果为阳性，建议病人立即行阴道镜检。如果结果是阴性的, 1年内复查 (因为一些来自其他基因型的风险仍然存在)。 

接种过HPV疫苗者是否应该改变宫颈癌筛查方式?  

接受过HPV疫苗者应该如同那些没有接种疫苗的女性一样，根据同样的指南接受筛查。两个目前批准的疫苗接种只针对两个致癌基因型HPV 16和HPV 18。这两个基因型与70%的宫颈癌发生有关。然而,尽管数据表明HPV疫苗对之前未受 感染 且由这两种基因型所导致的CIN提供了近100%的保护,但30%的源于其他(未包括在疫苗里)的HPV基因型所致的宫颈癌，仍然有可能出现 。当前ACIP建议允许疫苗接种到26岁,此时许多女性可能已经 感染 了病毒，这导致疫苗的功效大大地降低了 。疫苗接种率远非100%,美国鉴于没有疫苗的注册登记的信息,所以往往很难确定哪些人接种过疫苗或接种过所有三种剂量的疫苗 。疫苗的长期有效性仍未完全证明。尽管HPV疫苗接种是预防宫颈癌的重要的一步,但它不影响宫颈癌常规筛查的必要性。  

建议和结论的总结

以下建议是基于良好的和一致的科学证据(A级):

宫颈癌筛查应在21岁时开始。年龄小于21岁的女性不应该进行筛查，无论是否已有性行为或者存在其他行为相关的危险因素。

21-29岁的女性应该仅行宫颈细胞学检查,且应该每3年一次。年龄小于30岁的女性不应行联合筛查。

30 - 65岁的女性最好每5年进行细胞学和HPV检查的联合筛查

30 - 65岁的女性, 每3年仅行细胞学检测是可以接受的。每年筛查是没有必要的。