孕期咖啡因摄入与流产相关性分析

摘要

：目的探讨孕期咖啡因摄入与流产之间的关系。方法基于2014年1月对5个数据库的检索结果，研究纳入观察孕妇在妊娠期间咖啡因摄入与否与流产之间关系的分析性研究。两名研究者独立进行文献筛选、资料提取及严格评价的过程。对于纳入研究的方法学质量评价采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS量表）。数据分析运用Revman5.2软件，二分类变量的效应值用比值比（OR）及其95%CI（CI）表示，研究间的统计学异质性采用I2检验，对于异质性在容许范围内的研究进行Meta分析。结果研究共纳入了7项病例对照研究和7项队列研究（合计149 474名孕期妇女），纳入研究的NOS评分均为7~8分（满分9分），显示方法学质量良好。单个研究的结果对于咖啡因摄入致孕妇流产的结论并不一致，而其中7项研究的Meta分析结果显示孕期咖啡因摄入可能会导致流产的危险，且危险程度随咖啡因摄入量增加（>300 mg/d0而加大（OR=1.35, 95%CI 1.27~1.44, 

P

<0.00001）。结论流行病学观察性研究的Meta分析及部分单个研究结果均提示孕妇每日饮用含咖啡因饮品，尤其是多>300 mg/d很可能会使流产率增加。故而，建议妊娠妇女在孕期最好减少或停止饮用咖啡或其他含咖啡因的饮品。

　　

[1]

。一项在美国加利福尼亚州进行的前瞻性队列研究发现，在969名被观察孕妇中有307名（31.68%）每天至少饮用1杯咖啡

[2]

。在我国成都进行的一项调查结果显示，妊娠前有68.65%的被观察者偶尔或经常饮用咖啡，而确认妊娠后，也有48.72%的被观察者仍然保持饮咖啡的习惯

[3]

。然而一直以来并没有肯定的结论认定咖啡因摄入会对孕妇或胎儿造成危害。早在1998年，曾经有一项Meta分析纳入了12项观察性研究，在控制了吸烟、饮酒、妊娠年龄等混杂因素之后，结果显示每天咖啡因摄入量大于150 mg 比小于150 mg 发生流产（OR=1.36,95% CI 1.29~1.45）及分娩低体重儿（OR=1.51,95%CI1.39~1.63）的危险略高

[4]

。此后，也不断有研究显示，孕期持续每日高咖啡因摄入量可能会造成流产（相对危险度1.73）

[5]

、低体重儿（OR=1.11）或胎儿生长受限

[6]

、以及婴儿猝死综合征（OR=1.65）

[7]

等不良后果，但是对于高咖啡因摄入量的界定，研究间并不一致。同时，也有部分研究显示孕前或孕期咖啡因摄入与流产并无相关性

[8-9]

。鉴于现有研究间结论的不一致，2014年1月我们开展了本系统综述研究,旨在通过对流行病学病例对照研究与队列研究结果的分析，评价孕期咖啡因摄入与流产之间的关系，为孕期保健提供循证医学证据。

　　

1、资料与方法

　　

1.1 研究的纳入标准本研究纳入以妊娠女性为观察对象，以妊娠期间咖啡因摄入（包括咖啡及其他含咖啡因的饮品，如茶、可可饮品等）为暴露因素（并给出具体摄入量），以无咖啡因摄入或相对低咖啡因摄入为对照，并以流产为终点结局的分析性研究（包括病例对照研究或队列研究）。无语种及发表类型限制。

　　

1.2 文献检索策略检索中国知网（China Network Knowledge Infrastructure，CNKI，1979-2014）、维普文献数据库（VIP，1989-2014）、中国生物医学文献数据库（SinoMed，1978-2014）、Pubmed（1966-2014）和Cochrane图书馆，检索时间截止到2014-01-31。中文检索词包括“妊娠”、“孕妇”、“孕期”或“妊娠”，合并“流产”或“停育”，以及“咖啡”。英文检索词包括“pregnant”或者“pregnancy”，合并“abortion”或“miscarriage”，以及“coffee”或“caffeine”。检索方式为摘要检索。

　　

1.3 文献筛选及资料提取两名研究者独立进行文献筛选及资料提取的过程。提取的资料内容包括研究类型、样本量、咖啡因饮品类型、咖啡因摄入量、观察（及随访）期、暴露组与非暴露组的流产率、研究自我报告的组间效应值（OR或HR）及95%CI。

　　

[10]

。评价内容包含研究人群选择、可比性、暴露评价或结果评价等8个条目，满分为9分。研究者间意见不一致的地方可采用双方讨论协商决定。

　　

1.5 资料分析的方法研究结局的二分类变量（流产/未流产）用OR及其95%CI表示。咖啡因摄入量按每日150 mg为单位分为低（0~150 mg）、中（>150~300 mg）、高（>300 mg）3种不同的程度。数据分析运用Revman5.2软件（Cochrane协作组提供），研究间的统计学异质性采用I2检验，当异质性在容许范围内（I2小于75%时）将进行定量的资料合并，即Meta分析。I2小于25%时，采用固定效应模式；I2在25%~75%之间时，采用随机效应模式。亚组分析会针对不同的研究类型进行。如果数据允许，我们会采用倒漏斗图分析发表偏倚的情况。

　　

2、结果

　　

[6,11-23]

。14项研究中，7项为队列研究，7项为病例对照研究。仅一项研究为中文发表的在中国进行的研究

[23]

，其余均为英文发表的文献。

　　

[6,13,16-17,20-21]

，1项研究观察时限在孕16周内

[14]

，2项研究观察时限在孕20周内

[12,22]

，其余5项研究未交待明确的观察时间。7项病例对照研究均以孕期流产的妇女为病例组

[13,16,18-21,23]

，并取同时期顺利产下婴儿的特征相似的产妇作为对照组。7项队列研究中2项为回顾性

[11,15]

，5项为前瞻性

[6,12,14,17,22]

，均按孕期是否饮用含咖啡因饮品分为暴露组与非暴露组。含咖啡因饮品包括咖啡、茶、汽水（可乐）、可可（热巧克力饮品）、及含咖啡因的药品等，12项研究均按照咖啡因摄入量（mg/d）进行数据分析，而余下2项研究以每日饮用几杯咖啡为单位进行计量

[11,21]

，但交代其与mg的换算方式为一杯咖啡（约150 mL）相当于100mg咖啡因摄入。3项研究未报告不同咖啡因摄入量人群中具体的流产人数

[16,18-19]

，1项研究未报告具体的效应值结果

[6]

。所有研究均在调整混杂因素（吸烟、饮酒、孕龄等）后进行数据分析，病例对照研究均以OR表示咖啡因摄入导致流产的危险程度，队列研究中除了2项用HR表示咖啡因摄入危险程度

[12,22]

，其余也均以调整后的OR作为效应值指标。HR是考虑了时间因素的危险比率，即在动态的队列中计入事件发生人数时，还同时考虑失访或者由于其他暴露因素导致事件发生的对象。本研究中，OR 值与HR 值尚不能直接转换。

　　

2.3 纳入研究的方法学质量评价结果根据NOS质量评价标准，7项病例对照研究均采用未施盲法的调查或访谈作为暴露因素的确定方式，其余项目符合评分标准，故均为8分。2项回顾性队列研究因暴露因素确定方式为自我报告、且研究起始时已有结局而均得分为7分，5项前瞻性队列研究得分为8分。故14项研究的NOS得分为7~8分（满分9分），仅1~2项条目可能存在信息偏倚，总体的方法学质量良好。

　　

2.4 资料分析的结果表1同时给出了单个研究的效应值，均以调整后的OR值或HR值表示。从单个研究的结果来看，7项研究认为随着咖啡因摄入量（200~800 mg/d以上）的增加，可能会导致流产的危险程度上升，而余下7项研究则认为尚不能证明孕期咖啡因摄入与流产有直接的相关性。根据资料的类型及研究间的异质性分析结果，我们仅对其中的2项病例对照研究

[20,23]

和5项队列研究

[6,11-12,14,17]

分别进行亚组Meta分析，并以OR值为效应指标进行了亚组间的合并。亚组分析的结果显示，咖啡因摄入量低于每天300 mg与无咖啡因摄入对比，病例对照研究与队列研究结果差异均无统计学意义，而4项研究的Meta分析结果显示每天少于300mg的咖啡因摄入量与不饮咖啡对比，可能会增加孕妇流产的危险性（OR=1.05,95%CI:1.00~1.10, 

P

=0.05,I2=0）。孕期高咖啡因摄入量（每日大于300mg）与无咖啡因摄入对比，病例对照研究亚组分析结果差异无统计学意义，而队列研究亚组分析结果差异有统计学意义，总Meta分析的结果显示，高咖啡因摄入量会明显增加孕妇流产的危险（OR=1.35,95%CI:1.27~1.44,

P

<0.00001,I2=0）。因纳入定量综合分析的研究数量过少无法进行倒漏斗图分析。

　　

3、讨论

　　

本系统综述共纳入病例对照研究及队列研究各7项，研究的方法学质量根据NOS评分标准均为7~8分。研究中咖啡因的来源包括咖啡、茶、含咖啡因的汽水（如可乐）、可可等饮品。单个研究的结果对于咖啡因摄入致孕妇流产的结论并不一致，而其中7项研究的Meta分析结果显示孕期每日中等程度左右（0~300 mg/d）的咖啡因摄入可能会导致流产的危险（OR=1.05），且危险程度随咖啡因摄入量增加（>300 mg/d）而加大（OR=1.35）。本研究探讨的是病因及危险因素，故而纳入的研究类型为观察性研究中有对照组的分析性研究（包括病例对照研究及队列研究）。然而，纳入的14项研究中仅5项为前瞻性队列研究，其余的9项研究均为回顾性研究，由于对是否存在暴露因素的判定、以及对咖啡因摄入量的报道可能存在回忆性偏倚，故而对研究结果的分析需要考虑这一偏倚可能带来的影响。另外，由于数据获取有限，且研究间临床异质性或统计学异质性明显，仅7项研究的数据可以进行定量综合。由于我们运用的是单纯的Meta分析的方法进行的资料合并，并未对于纳入人群既往是否有流产史、孕期是否同时有吸烟、饮酒等其他混杂因素进行调整，所以这些混杂因素在研究结果中的影响尚无法估计。单个研究的结果大都是原始研究自述的结果，尽管都为调整过混杂因素后的统计分析结果，但由于处理混杂因素的方法不明确，结果间的可比性也需要谨慎考虑。

　　

[4]

，本研究在流产这一结局指标上多纳入了8项研究，虽然同样得出了咖啡因摄入量可能是流产的危险因素的结论，但本研究Meta分析的结果显示能明显增加流产的可能性的咖啡因摄入量为大于每天300 mg，比原有研究的150 mg高1倍，也提示随着咖啡因摄入量的增加，流产的可能性会增大。总之，本研究的结果提示，孕妇每日饮用含咖啡因饮品可能会增加流产率，尤其是每日饮用含大于300 mg咖啡因的饮品（约3杯左右的咖啡）会使流产率增加。故而，建议妊娠妇女在孕期最好减少或停止饮用咖啡或其他含咖啡因的饮品（包括茶、可乐、可可等）。

文章来源：母胎医学