随着生育年龄的后延，卵巢储备功能减退（DOR）对生育的不良影响越加严重，目前国内外对DOR的诊断和治疗尚无统一的意见，改善DOR患者的生育措施也不完善。为使国内各级妇产科医师更好地认识、诊治和管理DOR女性，国内该领域的专家基于国内外循证证据，结合我国临床实践，综合考虑辅助生育措施的成本，编写了“卵巢储备功能减退临床诊治专家共识”，为临床实践中DOR的规范诊疗提供科学、恰当的指导。

一、背景

随着晚婚、晚育妇女人群的不断增加，2016年中国高龄妊娠女性人口占比已升高至31%，提示高龄女性生育需求的增加，尤其自2021年6月起，随着国家“三孩政策”的落实，有生育需求高龄女性的比例将会进一步升高。

约10%的女性可能会因各种原因而导致卵巢储备过早减少，＞40岁女性群体中的DOR的发病率可能超过50%。由于DOR定义不统一，人群中的DOR患病率约为10%~35%。目前卵巢储备功能检测方法尚不够精确，加上DOR的隐匿性、渐变性，常常导致DOR的发现和诊断被延迟，所以实际DOR的患病率可能更高。

目前临床上尚无DOR的统一诊断标准。各家医院的评价指标多样，包括基础FSH和雌二醇（E2）、抑制素B、AMH、AFC、卵巢体积、平均卵巢直径等。即使是同一个指标，不同医院的检测方法不同，检查结果正常值也有差异，导致对结果的判定存在差异。此外，单一因素也不能充分反映卵巢储备功能。

1.早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）：指女性在40岁以前出现月经异常（闭经或月经稀发＞4月）、FSH＞25 U/L（连续两次，测定间隔超过4周）、雌激素水平波动性下降。尽管POI和DOR存在一些共同的风险因素，但是目前并没有强有力的证据表明DOR是POI的前兆，而且二者有不同的治疗需求。

2.卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）：指女性40岁以前出现闭经、促性腺激素（Gn）水平升高（FSH＞40 U/L）和雌激素水平降低，并伴有不同程度的围绝经期症状，是POI的终末阶段。POI/POF的诊断标准较严格，存在年龄的限制，而DOR是根据异常的卵巢储备功能参数进行诊断，无年龄限制，如＞40岁的女性可能被诊断为DOR，但不会被诊断为POI/POF。

（1）女性年龄≥40岁或者有其他POR的风险因素（Turner综合征、卵巢手术史、癌症治疗史等）；

（3）卵巢储备功能检测异常，即AFC<5~7枚或AMH<0.5~1.1 ng/ml。

2016年在博洛尼亚标准基础上进一步提出了一种新的以患者治疗预后为导向、基于个体化卵母细胞数量的POR管理策略，即波塞冬（POSEIDON）分组，以35岁为分界，参照前次促排周期患者的卵巢反应，将POR分为卵巢对外源性Gn反应异常导致的预期外POR（1、2组）与卵巢DOR导致的POR（3、4组），其中4组约占55%，3组可占10%。

二、DOR可能的危险因素 

目前关于DOR的病因不甚明确，可能的危险因素主要包括以下几个：

1.年龄：是DOR重要的相关因素。随年龄增加，卵巢的储备功能逐渐下降，当女性接近围绝经期时，将达到DOR的诊断标准，即生理性DOR。

2.遗传因素：是病理性DOR的重要原因，常伴有家族遗传倾向，尤其是性染色体异常的家族遗传，如脆性X综合征家族史。研究发现，基因多态性（如GDF9和FSHR等）、基因突变（FMR1）、表观遗传因素和染色体易位均可能参与病理性DOR的发生发展。

7.社会心理因素：也是引起DOR的重要因素。现代社会生活节奏加快，压力增加，生育期妇女长期处于紧张焦虑状态，可能影响卵巢功能，导致DOR。

三、DOR的临床表现

四、DOR诊断 

1.AMH：AMH＜1.1 ng/ml提示DOR（推荐等级ⅠB）。

2.AFC：两侧卵巢AFC＜5~7枚，提示DOR（推荐等级ⅠB）。

AFC指月经第2～4天的双侧卵巢的卵泡（直径2～10 mm）数，与年龄、基础FSH呈负相关，是预测卵巢储备功能的另一较为可靠指标，检测方便、结果即时、成本低。但AFC的检测依赖操作者的技术与经验，受人为因素影响较大。

3.基础FSH和E2：连续两个月经周期的基础FSH≥10 IU/L提示DOR（推荐等级ⅠB）。

基础E2不单独作为DOR的指标，但可有助于解释基础FSH而用于筛查DOR（推荐等级ⅡB）。

基础FSH和E2水平指自然月经周期第2～4天的血清测定结果，推荐同时测定用于评估。基础FSH的变异性较大，且FSH单一指标的灵敏度和特异度均较低。

DOR情况下，基础E2水平减低，但是FSH升高可刺激颗粒细胞分泌E2，导致E2水平短暂性升高。基础E2＞80 pg/ml（293.8 pmol/L）者，其妊娠率较低。但E2水平容易受到卵巢囊肿、基础药物等的影响，波动性大，需注意鉴别。

4.年龄：35岁以上的女性如果积极试孕超过6个月仍未成功妊娠的，需要进行卵巢储备功能评估检测（推荐等级ⅡB）。

年龄是评估卵巢储备的重要直观指标，成年女性卵巢储备功能随年龄增加而自然减退。当女性年龄≥35岁时，其不孕症和自然流产风险显著增加，而卵泡数量、卵泡对Gn的反应能力、妊娠率和活产率显著下降，但个体之间差异很大。

五、DOR治疗

鼓励女性适龄婚育，在最佳生育年龄妊娠、完成生育目标。对于DOR低风险的未婚未孕育龄期女性，并不推荐常规评估卵巢储备功能，以避免医疗资源浪费、增加患者的恐慌心理。有高龄、遗传、医源性等DOR高危险因素的女性，推荐评估卵巢储备功能，有条件的考虑卵巢生育力保存（图1）。

（图1，点击查看大图）

已经诊断DOR的已婚避孕中的女性，通过科普宣传、鼓励解除避孕，根据年龄积极试孕3～6个月，仍未怀孕的，按不孕症处理（图 2）。

（图2，点击查看大图）

有生育要求、明确诊断DOR相关不孕的女性，可以考虑下面的治疗方法（图3）。

（图3，点击查看大图）

（一）一般保健指导（推荐等级ⅡB）

推荐采用COS，即通过使用克罗米芬、来曲唑、Gn等药物刺激，改善卵子数量和质量，治疗后所获优势卵泡及妊娠率均显著升高。符合IVF-ET指征者积极考虑实施IVF-ET助孕。

1.温和刺激：温和刺激和常规刺激方案的妊娠率相似，但是温和刺激成本较低，所以推荐温和刺激方案作为DOR患者主要的刺激方案（推荐等级I B）。

联合使用GnRH拮抗剂（GnRH-ant）的治疗周期中，以较低剂量和（或）较短持续时间施用Gn的方案称为温和刺激方案，期望获卵数在3～5枚。温和刺激方案中Gn（如FSH）每日最大剂量为150 U，以区分常规刺激方案。与常规刺激方案相比，接受温和刺激的DOR患者，卵巢刺激周期缩短、Gn累积用量减少。

温和刺激也可以是低剂量Gn联合克罗米芬或来曲唑进行。使用来曲唑或克罗米芬的温和刺激中联用生长激素（growth hormone，GH）有益，可以提高获卵数，改善受精率和优胚率。

2.常规刺激方案：针对波塞冬分组中的3、4组DOR患者，推荐常规刺激方案进行助孕治疗，其中3组使用300 U FSH、4组使用300 U FSH+150 U LH，治疗中可联合GH 2 IU/d连续3月的预处理（推荐等级ⅠB）。

使用外源性Gn诱导多个卵母细胞发育的COS方案，包括3种方法，分别是促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）长方案、GnRH-a短方案和GnRH-ant方案。3种常规刺激方案之间对DOR的临床疗效没有明显区别。

除上述3三种方案外，为了在有限的时间范围内最大限度地利用卵巢储备，可在同一卵巢周期中的卵泡期和黄体期进行双重刺激（DuoStim）。DuoStim-IVF在＞35岁的DOR患者中具有很明显的优势，但未来需要更多的研究提供充分的证据。

3.(改良的)自然周期：至少两个刺激周期胚胎质量差、基础FSH＞15～25 U/L、月经极其不规律以及卵巢功能濒临衰竭状态、希望避免再次药物刺激卵巢的患者可以尝试选用自然周期或改良的自然周期，但是疗效有限（推荐等级ⅡB）。

根据月经周期的长短，在月经周期的第6～8天开始监测卵泡发育，监测过程中随时关注生殖激素LH、E2、孕酮等的变化，特别是E2的变化，以此决定扳机时机。改良的自然周期方案中，为促使卵泡生长和防止卵泡提前破裂而加用Gn或GnRH-ant。

美国生殖医学会声明接受自然周期方案和常规刺激方案的DOR女性的临床妊娠率没有显著差异，但是（改良的）自然周期方案在活产率方面的优势存在争议。

1. GH：对于有生育需求的DOR、胚胎质量低下、薄型子宫内膜以及反复种植失败的患者，在ART过程中推荐提前添加GH 2 IU/d，连续3月进行预处理治疗，以促进患者卵巢功能、提高卵巢反应性、改善卵母细胞质量、增加子宫内膜厚度及容受性，进而改善妊娠结局（推荐等级ⅠB）。

有临床研究证明GH可改善反复种植失败、薄型子宫内膜、冻胚移植患者的子宫内膜，GH在DOR/POR/高龄女性患者中可提高获卵数、优质胚胎率及临床妊娠率，降低Gn需求量和流产率。

2.脱氢表雄酮（DHEA）及辅酶Q10：DHEA及辅酶Q10可能改善DOR患者卵巢的反应性，提高卵子或胚胎质量，增加获卵数，提高临床妊娠率，但证据尚不充分（推荐等级ⅡC）。

DHEA是合成性激素的前体，具有弱雄激素活性，可在外周靶组织中转化成更具活性的雄激素或雌激素。DHEA的水平与年龄呈负相关，DHEA可以改善类固醇激素合成，对卵泡的生长发育和卵母细胞的质量具有积极作用；DHEA还可以提高IGF-1水平，增强Gn的作用，促进卵泡生长。有研究表明DHEA预处理可以增加DOR/POR患者的获卵数、妊娠率和活产率，但也有研究未能证明DHEA治疗对DOR/POR患者有明显获益。

中医认为，卵巢功能障碍的病理机制是“脾肾虚弱，天癸不充，冲任不盛”。因此，中医治疗方法是补肾健脾，行气养血填精，如坤泰胶囊、左归丸、滋肾育胎丸等，可有效改善DOR患者的卵巢功能且不良反应少。

另有研究发现针灸治疗1～3个月经周期后，可以显著提高DOR患者的获卵数和胚胎质量，提高胚胎着床率和临床妊娠率。

DOR患者如出现月经紊乱或性激素缺乏相关症状，需进行HT，但是需要综合考虑DOR患者的年龄、症状和既往病史、禁忌证、慎用证等。接受该疗法的DOR患者在治疗期间应定期进行随诊（推荐等级ⅡB）。

HT可模拟人体正常生理周期，提高DOR患者生活质量，其禁忌证和慎用情况参考《中国绝经管理与绝经激素治疗指南（2018）》。临床上推荐使用天然雌孕激素序贯疗法，天然雌激素和孕激素（包括地屈孕酮）使用过程中不影响妊娠，不会对胚胎产生不良影响，并且有助于胚胎着床。常用药物有戊酸雌二醇加天然黄体酮、雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片等，但对生育力改善的效果不明显。

体外卵巢激活技术和骨髓干细胞输注等对DOR患者具有治疗潜力，可能有助于促进卵巢再生和卵泡发育，但目前循证证据不足（推荐等级ⅡC）。

3.基因治疗：携带DOR高危风险基因的人群，如有家族史，应尽早进行基因检测。如发现相关基因缺陷但携带者尚未发病时，推荐尽快生育或冷冻卵母细胞以保护其生育功能。

4.富血小板血浆（Platelet-Rich Plasma，PRP）卵巢注射：PRP尚未经过严格的临床试验，没有确凿证据表明PRP对DOR患者的卵巢功能具有明确的疗效。

六、总结

本共识严格参照国际标准循证指南的规范完成，但由于国际上对DOR的诊疗缺乏统一的认识，所以目前DOR的临床证据存在缺乏或不充分等问题，临床医生在使用本共识时，一定要综合考虑所在医院环境和患者的具体意愿做出诊疗决策。

此外，本共识小组建议未来在以下领域开展更多高质量研究：（1）改善卵巢储备功能药物或者促排卵方案中预处理药物的有效性和安全性，如GH、DHEA等；（2）IVA技术和干细胞治疗的有效性和安全性。

来源：生殖医学杂志